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? ? ? ?近日，香港中文大學(xué)（深圳）生命與健康科學(xué)學(xué)院科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院杜洋研究組與韓國(guó)成均館大學(xué) KaYoung Chung 研究組在 Nature Communications 上發(fā)表了題為 “Structural mechanism underlying primary and secondary coupling between GPCRs and the Gi/o family ”的研究成果。這是杜洋博士在先前利用氫氘交換等方法研究GPCR和G蛋白偶聯(lián)動(dòng)態(tài)性工作的延續(xù)（Du et al, 2019, Cell）。香港中文大學(xué)（深圳）作為該論文的通訊單位，訪(fǎng)問(wèn)學(xué)生徐俊作為論文的共同第一作者。
? ? ? ?G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)是最大的一類(lèi)膜蛋白家族受體，通過(guò)偶聯(lián)下游異源三聚體G蛋白將信號(hào)從胞外傳遞至胞內(nèi)。GPCRs是人體基因組最大膜蛋白基因超家族，也是最大的藥物靶點(diǎn)。異源三聚體G蛋白主要有四個(gè)家族: Gi/o、Gs、Gq/11、G12/13它們所介導(dǎo)和調(diào)控的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞功能的各個(gè)方面都起著非常關(guān)鍵的作用1-3。研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)GPCR可以同時(shí)激活一個(gè)以上的G蛋白家族，并且具有不同的效率。其中，表現(xiàn)出最高的效率和最快的動(dòng)力學(xué)特性的稱(chēng)為“初級(jí)偶聯(lián)”，而表現(xiàn)出較低的效率或較慢的動(dòng)力學(xué)特性的則稱(chēng)為“次級(jí)偶聯(lián)”，這一現(xiàn)象使得GPCR介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)更加復(fù)雜。近年來(lái)，隨著冷凍電鏡技術(shù)的發(fā)展，許多GPCRs及其下游G蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)得以解析，為人們?cè)诜肿铀嚼斫釭PCRs與G蛋白的互作提供了重要的結(jié)構(gòu)信息，揭示了G蛋白主要是通過(guò)Gα亞基的C-末端與受體跨膜核心區(qū)域結(jié)合4-6。然而，這些結(jié)構(gòu)未能清楚地闡明初級(jí)和次級(jí)偶聯(lián)觀(guān)察到的不同偶聯(lián)效率的結(jié)構(gòu)機(jī)理。

? ? ? ?研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白α亞基 C-末端與受體的結(jié)合對(duì)于區(qū)分初級(jí)和次級(jí)Gi/o偶聯(lián)起到關(guān)鍵作用；此外，研究還發(fā)現(xiàn)受體第二個(gè)胞內(nèi)環(huán)上的一個(gè)保守疏水殘基對(duì)初級(jí)Gi/o-偶聯(lián)并不是至關(guān)重要的; 然而，它可能對(duì)于次級(jí)Gi/o偶聯(lián)非常重要。本研究中，作者分別利用M2 毒蕈堿受體 （M2R） 和β2腎上腺素受體 （β2AR）作為研究初級(jí)Gi/o偶聯(lián)和次級(jí)Gi/o偶聯(lián)的模式受體，通過(guò)氫氘交換質(zhì)譜（hydrogen deuterium exchange mass spectrometry, HDX-MS）的方法，研究?jī)煞N模式受體與下游Gi/o蛋白的動(dòng)態(tài)組裝過(guò)程。這項(xiàng)工作利用氫氘交換質(zhì)譜等方法，在已有的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)GPCRs與Gi/o蛋白的初級(jí)和次級(jí)偶聯(lián)進(jìn)行了深入的分析，揭示了受體偶聯(lián)Gi/o蛋白產(chǎn)生不同效率可能的分子機(jī)制。同時(shí)，對(duì)比先前β2AR與Gs蛋白的氫氘交換實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)7，該研究還發(fā)現(xiàn)GPCR與Gi/o的偶聯(lián)可能遵循某種與Gs蛋白不同的機(jī)制，這種差異可能為理解GPCR-G蛋白選擇性提供更多線(xiàn)索，還需要進(jìn)一步深入的研究。

GPCRs 與Gs、Gi/o初級(jí)偶聯(lián)及Gi/o 次級(jí)偶聯(lián)機(jī)制示意圖

個(gè)人簡(jiǎn)介

? ? ? ?杜洋教授2011年于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)取得博士學(xué)位，之后赴美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生理學(xué)系，師從2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主布萊恩·科比爾卡（Brian Kobilka）教授從事G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）相關(guān)的博士后研究工作，并于2016年底轉(zhuǎn)為斯坦福醫(yī)學(xué)中心固定職位的研究科學(xué)家（Research Scientist）。期間獲授美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）全額博士后獎(jiǎng)學(xué)金和斯坦福心血管研究所資助等，并獲得美國(guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系助理教授職位（已婉拒）。主要研究方向是以β2腎上腺素受體（beta-2 adrenergic receptor）等重要藥物靶點(diǎn)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）為對(duì)象，研究其與下游信號(hào)分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、功能和分子藥理特性。

? ? ? ?杜教授迄今已發(fā)表41篇高質(zhì)量SCI論文（11篇第一或通訊作者論文），包括在Cell、Nature、Nature Comm.、JACS、Chem. Sci.等國(guó)際頂級(jí)期刊等報(bào)道的一系列突出的科研成果。現(xiàn)為香港中文大學(xué)（深圳）生命與健康科學(xué)學(xué)院助理教授、博士生導(dǎo)師，科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院研究員，同時(shí)入選為廣東省珠江人才計(jì)劃青年拔尖人才。