彭小水教授團(tuán)隊(duì)在化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂尖期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》發(fā)表最新研究成果
摘要
? ? ? ? 近期，香港中文大學(xué)黃乃正院士與香港中文大學(xué)（深圳）彭小水教授研究團(tuán)隊(duì)合作完成了C35萜類(lèi)抗癌天然產(chǎn)物Cryptotrione的首次全合成，該合成路線(xiàn)對(duì)整個(gè)cryptotrione家族天然產(chǎn)物及其衍生物的合成與生物學(xué)研究具有重要意義。
? ? ? ??本研究成果已經(jīng)發(fā)表于化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂尖期刊Angew. Chem. Int. Ed.（德國(guó)應(yīng)用化學(xué)）上。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、香港研究資助局、深圳科創(chuàng)委、香港中文大學(xué)（深圳）大學(xué)發(fā)展基金的支持。
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研究背景
? ? ? ? Cryptotrione是2010年從日本柳杉樹(shù)皮中分離得到的C35萜類(lèi)化合物。一方面，cryptotrione具有新穎的結(jié)構(gòu)：一側(cè)是含亞甲基苯醌的松香烷二萜骨架，另一側(cè)是側(cè)柏酮型的雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)，兩部分在中間以螺環(huán)形式聯(lián)接。另一方面，cryptotrione表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性：cryptotrione對(duì)人類(lèi)口腔癌KB細(xì)胞的IC50值為6.44 ± 2.23 μM，僅比臨床使用的抗癌藥etoposide稍弱 (VP-16, IC50?~ 2.0 μM)。
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研究成果
? ? ? ? 最近，香港中文大學(xué)（香港、深圳）黃乃正院士、彭小水教授研究團(tuán)隊(duì)合作完成了cryptotrione的首次全合成。其合成策略大致如下，從商品化的原料高藜蘆酸（11）出發(fā)合成苯并五元環(huán)中間體10，通過(guò)烯炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)筑雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)，再通過(guò)多烯環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑松香烷二萜骨架，然后通過(guò)共軛加成反應(yīng)構(gòu)筑側(cè)鏈，最后轉(zhuǎn)化形成亞甲基苯醌結(jié)構(gòu)，完成cryptotrione（1）的全合成。
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? ? ? ??該工作的合成路線(xiàn)是以商品化的homoveratric acid (11)為起始原料，經(jīng)過(guò)幾步轉(zhuǎn)化后得到烯炔環(huán)化前體12。接著作者嘗試通過(guò)金/鉑催化的環(huán)化異構(gòu)化構(gòu)筑雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)。該課題組之前報(bào)道了這類(lèi)烯炔底物的兩種競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed.?2018,?57, 11365-11368)。通過(guò)一系列條件和底物優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)中間體12e在10 mol%四氯化鉑作催化劑、1,4-二氧六環(huán)作溶劑時(shí)效果最佳，能以75%的收率得到立體化學(xué)正確的環(huán)化異構(gòu)化產(chǎn)物13e。
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? ? ? ? 化合物13e經(jīng)過(guò)TBAF脫TIPS保護(hù)基、鈀碳加氫后以75%收率得到醇14。醇14經(jīng)X-射線(xiàn)單晶衍射分析可知相對(duì)立體化學(xué)與天然產(chǎn)物一致。醇14經(jīng)DMP氧化成酮、再經(jīng)酮的α位烷基化反應(yīng)得到15。15經(jīng)L-selectride還原后得到產(chǎn)物17與副產(chǎn)物16，副產(chǎn)物16經(jīng)DMP氧化后能以88%的收率轉(zhuǎn)化回到15再次利用。
? ? ? ??化合物17經(jīng)乙酰基保護(hù)羥基后，在路易斯酸作用下發(fā)生串聯(lián)的多烯環(huán)化反應(yīng)得到順式十氫萘環(huán)中間體18?；衔?/span>18在六氟異丙醇（HFIP）和DMF的混合溶劑中與兩當(dāng)量NBS發(fā)生溴代反應(yīng)以53％收率（69％ brsm）生成溴化物19。用溴化物19作底物嘗試了一系列直接異丙基化的條件，僅得到了還原性產(chǎn)物18和正丙基取代的產(chǎn)物。然后，作者嘗試在Stoltz的條件下逐步引入異丙基。溴化物19與異丙烯基三氟硼酸鉀順利進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，以80%收率得到不可分離的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物20?（約3:1）。盡管直接對(duì)20的異丙烯基加氫還原反應(yīng)并沒(méi)有成功，然而20在DIBAL-H脫Ac與Piv保護(hù)基后可以在鈀碳、氫氣作用下加氫還原以?xún)刹?1%的產(chǎn)率得到化合物21。
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? ? ? ? 構(gòu)筑了cryptotrione (1)的骨架結(jié)構(gòu)之后，作者開(kāi)始研究引入側(cè)鏈。化合物21在PIDA-TEMPO條件下選擇性的氧化一級(jí)羥基以92%的產(chǎn)率得到醛后，與丙二酸二甲酯發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)以80%的產(chǎn)率得到α,β-不飽和丙二酸酯22?；衔?strong>22與高烯丙基格氏試劑、Li2CuCl4作用發(fā)生共軛加成以80%產(chǎn)率得到化合物23（dr > 20:1）。在優(yōu)化共軛加成條件時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)不同的加料方式，能以很高的非對(duì)映選擇性得到化合物23的7’位差向異構(gòu)體24。
? ? ? ??丙二酸酯23經(jīng)LiAlH4還原，隨后選擇性甲苯磺酸化，所得的甲苯磺酸酯再被氫化物取代，以3步30％的產(chǎn)率得到了烯烴6。然后在堿性條件下將6脫甲基，得到二羥基中間體，然而該中間體在空氣中不能自動(dòng)氧化成其相應(yīng)的鄰醌。于是，作者用MnO2氧化該二羥基苯酚中間體，生成了對(duì)亞甲基醌化合物6a，再將其直接進(jìn)行Wacker氧化而無(wú)需進(jìn)一步純化，以40％的收率合成的cryptotrione（1）。此外，使用烯烴24經(jīng)歷從烯烴23到cryptotrione（1）的類(lèi)似步驟，經(jīng)5步后成功地以18％的收率實(shí)現(xiàn)了7'-epi-cryptotrione （25）的全合成。7'-epi-cryptotrione (25) 的結(jié)構(gòu)可由X-射線(xiàn)單晶衍射分析確認(rèn)。
? ? ? ??該全合成工作的亮點(diǎn)是通過(guò)四氯化鉑催化的烯炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)以很高的非對(duì)映選擇性構(gòu)筑雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)，通過(guò)路易斯酸引發(fā)的立體選擇性多烯環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑松香烷二萜骨架，以及通過(guò)共軛加成反應(yīng)非對(duì)映選擇性的形成側(cè)鏈的三級(jí)碳中心。該合成路線(xiàn)對(duì)整個(gè)cryptotrione家族天然產(chǎn)物及其衍生物的合成與生物學(xué)研究具有重要意義。
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教授介紹
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彭小水教授
香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院副教授
? ? ? ??彭小水教授1999年畢業(yè)于蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2002年畢業(yè)于蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、應(yīng)用有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，獲理學(xué)碩士學(xué)位?(潘鑫復(fù)教授）；2006年畢業(yè)于香港中文大學(xué)化學(xué)系，獲理學(xué)博士學(xué)位（黃乃正院士）；2006-2008年在新加坡A*STAR化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)室@Biopolis從事博士后研究（K. C. Nicolaou院士 和 David Y. K. Chen教授）。2009年加入香港中文大學(xué)化學(xué)系與合成化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （研究助理教授、研究副教授）。
? ? ? ??彭小水教授于今年加入香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院，現(xiàn)為香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院副教授。他的主要研究興趣為具重要藥理活性天然產(chǎn)物的全合成研究、環(huán)境友好型催化合成方法學(xué)研究、天然藥物化學(xué)等。彭小水教授課題組現(xiàn)面向海內(nèi)外誠(chéng)聘博士生、博士后（長(zhǎng)期招聘，額滿(mǎn)為止），熱忱歡迎青年學(xué)生加入。
