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近日，香港中文大學(xué)（深圳）生命與健康科學(xué)學(xué)院、科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院杜洋教授，聯(lián)合四川大學(xué)、山東大學(xué)、北京大學(xué)、西安交通大學(xué)團(tuán)隊(duì)，合作在《Cell》雜志發(fā)表了他們最新研究成果的封面文章 ——“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”。

香港中文大學(xué)（深圳）生命與健康科學(xué)學(xué)院杜洋教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院邵振華教授、山東大學(xué)于曉教授、西安交通大學(xué)張磊教授和北京大學(xué)孫金鵬教授為共同通訊作者。香港中文大學(xué)（深圳）生命與健康科學(xué)學(xué)院竺立哲教授、香港中文大學(xué)在讀博士生、科比爾卡創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究院研究助理曹昇為論文共同作者。

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該研究采用冷凍電鏡技術(shù)首次解析了DRD1-Gs復(fù)合體分別結(jié)合兒茶酚類(lèi)（Catechol like）激動(dòng)劑（降血壓藥Fenoldopam、完全激動(dòng)劑A77636和G蛋白偏向性激動(dòng)劑SKF83959）、非兒茶酚類(lèi)（Non-catechol like）激動(dòng)劑PW0464及同時(shí)結(jié)合“快樂(lè)荷爾蒙”Dopamine和正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑LY3154207的三維結(jié)構(gòu)。

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多巴胺（Dopamine）是一種能夠給人帶來(lái)愉悅感受的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中具有極為重要作用，被稱(chēng)為人體“快樂(lè)激素”。多巴胺通過(guò)多巴胺受體調(diào)節(jié)多種生理過(guò)程，如獎(jiǎng)賞、成癮、記憶、新陳代謝和激素分泌【1-3】。1976年，多巴胺受體被鑒定為響應(yīng)內(nèi)源性多巴胺的GPCR亞家族，研究表明多巴胺受體家族是治療神經(jīng)退行性等疾病的直接靶標(biāo)。多巴胺受體有5個(gè)成員，分為兩類(lèi)：D1類(lèi)受體和D2類(lèi)受體兩個(gè)亞家族，其中D1類(lèi)受體（DRD1和DRD5）通過(guò)激活Gs/Golf和刺激環(huán)磷酸腺苷(CAMP)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)獎(jiǎng)賞、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知，并在外周組織中發(fā)揮有益的作用，包括抑制炎癥反應(yīng)和維持心血管和腎臟的動(dòng)態(tài)平衡【1，4】。相比之下，D2類(lèi)受體（DRD2、DRD3和DRD4）與Gi/Go偶聯(lián)，抑制cAMP積累并調(diào)節(jié)不同的生理效應(yīng)【3，5】。五種多巴胺受體亞型具有很高的序列同源性、識(shí)別相同的內(nèi)源性配體，針對(duì)這五種亞型的藥物開(kāi)發(fā)已取得重要進(jìn)展，但是，多巴胺受體亞型之間對(duì)激動(dòng)劑識(shí)別、配體選擇性、受體激活和G蛋白選擇性的機(jī)制仍不清楚。目前為止，D2類(lèi)受體識(shí)別拮抗劑配體的分子機(jī)制【6-8】，選擇性激動(dòng)劑Bromocriptine激活DRD2-Gi信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的分子機(jī)制相繼被揭示【9】。然而，D1類(lèi)亞家族識(shí)別配體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍然缺乏，高選擇性激動(dòng)劑藥物是治療帕金森病以及腎損傷高血壓的臨床需求【10-12】。D1類(lèi)多巴胺受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)將為選擇性激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

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本研究對(duì)多巴胺受體的配體識(shí)別、激活機(jī)理以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)選擇等都具有廣泛的影響，列舉如下：1. 揭示了DRD1的正位結(jié)合口袋（orthosteric binding pocket，OBP）識(shí)別內(nèi)源性荷爾蒙多巴胺及兒茶酚類(lèi)激動(dòng)劑配體的機(jī)制；2. 闡明了DRD1的非兒茶酚類(lèi)激動(dòng)劑結(jié)合模式；3. 揭示了DRD1延伸結(jié)合口袋（extended binding pocket ，EBP）的特征；4. 提出了DRD1對(duì)G蛋白偶聯(lián)和選擇性的關(guān)鍵殘基；5. 發(fā)現(xiàn)了DRD1的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)（positive allosteric modulator，PAM）位點(diǎn)。特別值得一提的是，LY3154207是由禮來(lái)公司于2019年首次報(bào)道，目前仍處于臨床二期研究，用于治療癡呆癥（Lewy body dementia）。在藥理學(xué)上，該藥物表現(xiàn)出顯著的正向別構(gòu)效應(yīng)，能顯著增強(qiáng)DRD1對(duì)內(nèi)源性激動(dòng)劑多巴胺的結(jié)合能力和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。結(jié)構(gòu)顯示LY3154207結(jié)合在第二個(gè)胞內(nèi)環(huán)(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋結(jié)合位點(diǎn)，PAM結(jié)合口袋主要由疏水殘基組成，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證，為別構(gòu)小分子藥物的設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。

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綜上所述，該團(tuán)隊(duì)利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了多巴胺受體DRD1與G蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而在原子層面上詳細(xì)闡釋了DRD1的配體識(shí)別、別構(gòu)調(diào)節(jié)及與G蛋白偶聯(lián)的機(jī)制，該項(xiàng)研究將為高血壓、帕金森綜合癥、腎損傷等疾病的藥物開(kāi)發(fā)和治療帶來(lái)新的曙光。

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原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.028

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