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1. One-Pot Synthesis of Customized Metal-Phenolic-Network-Coated AIE Dots for In Vivo Bioimaging

聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料(Aggregation-Induced Emission, AIE)與無(wú)機(jī)金屬的結(jié)合在生物醫(yī)學(xué)成像和治療領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。借助于無(wú)機(jī)金屬在核磁共振成像(MRI)和斷層成像(CT)等各種成像模態(tài)中的卓越表現(xiàn)，基于A(yíng)IE熒光分子的有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合材料可以在生物活體成像中同時(shí)實(shí)現(xiàn)高時(shí)空分辨率和高靈敏度。然而，目前AIE材料與無(wú)機(jī)金屬的結(jié)合方法一般不具有普遍適用性，而且在合成制備方面遇到諸多難題。因此急需探索一種簡(jiǎn)單易用的通用方法用于整合有機(jī)AIE材料和無(wú)機(jī)金屬的優(yōu)勢(shì)。

2.?Evoking highly immunogenic ferroptosis aided by intramolecular motion-induced photo-hyperthermia for cancer therapy

近期，鐵死亡作為一種新型的細(xì)胞死亡模式，被廣泛應(yīng)用于癌癥治療。尤其是在腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡，自噬等其他死亡通路不敏感時(shí)，仍然能夠有效誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。因此鐵死亡在癌癥的治療當(dāng)中展示出了巨大的優(yōu)勢(shì)。然而，目前的鐵死亡誘導(dǎo)劑雖然能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，但是在鐵死亡過(guò)程中其細(xì)胞死亡免疫原性仍然有待提高。免疫原性的提高能夠引起機(jī)體特異性抗腫瘤應(yīng)答，有助于提升免疫治療的療效，是目前腫瘤細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑的重要發(fā)展方向之一。

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02 研究方法

1. One-Pot Synthesis of Customized Metal-Phenolic-Network-Coated AIE Dots for In Vivo Bioimaging

圖1?AIE分子2TPEA-AQ的光物理和聚集態(tài)性質(zhì)

圖2?AIE核殼納米結(jié)構(gòu)的制備與實(shí)驗(yàn)表征

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，單寧酸(TA)與金屬離子(M??)的配位作用可以形成多功能金屬多酚網(wǎng)絡(luò)(MPN)，且MPN可以附著在多種納米材料表面以構(gòu)造有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化的生物醫(yī)用功能材料?？紤]到AIE納米聚集體的多芳香環(huán)表面和TA分子中苯環(huán)基元之間的疏水相互作用，MPN材料理論上亦可以沉積在A(yíng)IE納米聚集體表面從而制備有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合的核殼納米顆粒，同時(shí)表面的親水多酚亦有助于提高所得到的納米顆粒的膠體穩(wěn)定性?；谶@樣一個(gè)想法，作者合成了一個(gè)紅色熒光的AIE分子2TPEA-AQ，用于研究其與MPN在水中的自組裝過(guò)程。通過(guò)將含有AIE分子的四氫呋喃(THF)溶液滴入含有TA和Fe3?的MPN水溶液，作者成功地以一鍋法制備了以AIE納米聚集體為核和以MPN為殼的納米顆粒，核殼的構(gòu)造進(jìn)一步通過(guò)能量色散X射線(xiàn)譜(EDX)和X射線(xiàn)光電子能譜分析(XPS)等實(shí)驗(yàn)證實(shí)。與已報(bào)道文獻(xiàn)不同的是，傳統(tǒng)的MPN沉積方法都是基于先形成模板再沉積的實(shí)驗(yàn)思路，本文采用了聚集和沉積協(xié)同進(jìn)行的方法，為大規(guī)模連續(xù)制備MPN附著的納米材料提供了新的合成策略。

圖3?自組裝過(guò)程的機(jī)理，對(duì)于多種AIE分子的普遍適用性以及納米顆粒的膠體穩(wěn)定性

圖4?加入的金屬量和種類(lèi)對(duì)所形成納米結(jié)構(gòu)形貌和光物理性質(zhì)的影響

在文章中，作者用凝聚作用(Coacervation)或者叫相分離(Phase separation)解釋了自組裝過(guò)程的機(jī)制。研究表明，很多生物大分子,例如蛋白質(zhì)，在外界理化條件的刺激下，會(huì)自發(fā)通過(guò)凝聚作用形成聚集體。類(lèi)似地，當(dāng)含有疏水AIE分子的THF溶液與含有MPN的水溶液混合時(shí)，水與THF的交換過(guò)程使得含有AIE分子的THF溶液過(guò)飽和，AIE分子析出形成納米聚集體。另一方面，對(duì)于含有MPN的水溶液而言，THF的滴入使得親水的MPN發(fā)生凝聚作用，并且在A(yíng)IE納米聚集體的疏水表面沉積進(jìn)而相互交聯(lián)形成3D復(fù)合物網(wǎng)絡(luò)。隨著pH的調(diào)整，最終形成穩(wěn)定的核殼納米結(jié)構(gòu)。從這個(gè)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可以得出，在自組裝過(guò)程中，AIE分子的成核速度與MPN的沉積速度應(yīng)該處于同一個(gè)量級(jí)，因此，維持聚集和沉積過(guò)程的平衡對(duì)于制備這種類(lèi)型的納米顆粒至關(guān)重要。作者進(jìn)一步探究了納米顆粒的穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以MPN為表面的AIE納米顆粒在PBS中會(huì)因?yàn)辂}離子的屏蔽效應(yīng)發(fā)生聚集而形成微米級(jí)顆粒，但是蛋白質(zhì)的加入可以提高其穩(wěn)定性，因此這種AIE納米顆粒在富蛋白質(zhì)分子的生物基質(zhì)中也具有很好的膠體穩(wěn)定性。另外，其他AIE分子，包括TPE-COOH ，TPETPA-FN，HPS和2TPE-NDTA，都可以通過(guò)這種自組裝的方法得到穩(wěn)定的納米顆粒，這體現(xiàn)了一鍋法制備策略的普通適用性。在后續(xù)的研究中，作者還探索了鐵離子加入量以及使用其它金屬離子(Ti??, Cu2?, Ni2?)對(duì)于所形成納米顆粒形貌和光物理性質(zhì)的影響，結(jié)果表明這些變量都會(huì)對(duì)最終形成的納米核殼結(jié)構(gòu)的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響?？傮w來(lái)說(shuō)，本文展示的納米組裝方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)核殼兩個(gè)組分的靈活調(diào)整，在實(shí)際應(yīng)用中可以根據(jù)所需目標(biāo)定制化制備納米顆粒。

基于A(yíng)IE分子的光致發(fā)光性質(zhì)和MPN殼層的多功能特性，以MPN為殼的AIE納米顆粒提供了一個(gè)優(yōu)越的多模態(tài)生物成像平臺(tái)。作為一個(gè)概念展示，以TA/Fe3?復(fù)合物為殼的AIE納米顆粒(2TPEA-AQ@AIE-TFe dots)在A(yíng)549荷瘤小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了MRI和熒光的雙模態(tài)成像。此外，以TA/Cu2?復(fù)合物為殼的AIE納米顆粒(2TPEA-AQ@AIE-TCu dots)還實(shí)現(xiàn)了在斑馬魚(yú)血管系統(tǒng)中血液循環(huán)過(guò)程的實(shí)時(shí)可視化，體現(xiàn)了這種納米顆粒在血液中的長(zhǎng)循環(huán)和抗污能力。

圖5?2TPEA-AQ@AIE-TFe dots在A(yíng)549荷瘤小鼠模型上實(shí)現(xiàn)MRI和熒光的雙模態(tài)成像

圖6?2TPEA-AQ@AIE-TCu dots在斑馬魚(yú)模型上的血液循環(huán)過(guò)程的實(shí)時(shí)可視化

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文章中作者合成了一種新的基于激發(fā)態(tài)分子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)熱的光熱分子TPA-NDTA（圖1），并通過(guò)納米顆粒制備方法將其制備成為生物安全性良好的光熱納米探針，該納米探針具較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（58.6%），長(zhǎng)波長(zhǎng)吸收（700-1100nm）和優(yōu)異的穩(wěn)定性（包括光穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和氧化穩(wěn)定性）。作者將其用于與鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的聯(lián)合使用，證明了該納米探針?biāo)a(chǎn)生的光熱能夠有效增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)劑的殺傷效果以及鐵死亡過(guò)程中的免疫原性，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了協(xié)同后免疫應(yīng)答的效果，同時(shí)分析了其背后的免疫學(xué)基本原理。

作者首先通過(guò)化學(xué)合成制備了TPA-NDTA分子，隨后將其用DSPE-PEG????制備成了納米顆粒，并對(duì)納米顆粒的尺寸和紫薇吸收等基本性質(zhì)進(jìn)行了表征，（圖1）。隨后作者對(duì)其光熱性能進(jìn)行了詳細(xì)的測(cè)試，通過(guò)與市售的ICG分子進(jìn)行對(duì)比，展示了該納米探針良好的光熱轉(zhuǎn)化效率和優(yōu)異的穩(wěn)定性。同時(shí)，作者通過(guò)光聲測(cè)試，也表明了該納米探針良好的光聲成像能力，（圖2）。在溶液測(cè)試取得良好結(jié)果后，作者進(jìn)行了詳細(xì)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，通過(guò)使用4T1小鼠三陰性乳腺癌模型，在細(xì)胞水平驗(yàn)證了該納米探針?biāo)a(chǎn)生光熱對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的增敏作用以及增強(qiáng)鐵死亡過(guò)程中免疫原性的效果。并且通過(guò)使用鐵死亡抑制劑，證明了其增敏和增強(qiáng)鐵死亡免疫原性均主要通過(guò)強(qiáng)化的鐵死亡通路進(jìn)行。

在細(xì)胞水平驗(yàn)證完成之后，作者構(gòu)建了4T1小鼠皮下腫瘤模型，在小鼠模型中，通過(guò)靜脈注射納米探針，實(shí)現(xiàn)了低功率激光照射的腫瘤局部熱療，該熱療顯著增強(qiáng)了鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的殺傷作用，并且通過(guò)對(duì)腫瘤以及淋巴結(jié)中免疫細(xì)胞的分析，證明了光熱能夠顯著增強(qiáng)腫瘤鐵死亡的免疫原性，（圖3）。之后作者通過(guò)構(gòu)建雙邊4T1小鼠腫瘤模型，考察了單側(cè)局部腫瘤協(xié)同治療后，另一測(cè)未做任何治療的腫瘤生長(zhǎng)情況，發(fā)現(xiàn)另一側(cè)腫瘤生長(zhǎng)在實(shí)驗(yàn)組中受到了明顯的抑制。進(jìn)一步的免疫分析表明，其中具有顯著增多的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表明了光熱納米材料對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑具有顯著的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答的提升，（圖4）。總之，作者通過(guò)使用光熱納米顆粒，證明了光熱能夠幫助鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)出具有更高免疫原性的鐵死亡，為鐵死亡的腫瘤治療提供了新的思路。

圖1?TPA-DNATA分子的合成以及制備成納米探針的基本表征。(a)合成路線(xiàn)圖；（b）納米顆粒產(chǎn)生光熱的基本原理；(c)納米顆粒大小形貌表征；（d）納米顆粒的吸收?qǐng)D譜。

圖2?TPA-NDTA 納米探針的光熱性能、穩(wěn)定性以及光聲性能的表征。（a-c）納米顆粒光熱轉(zhuǎn)換效率的表征；（d-g）納米顆粒光、熱、氧化穩(wěn)定性能的表征；（h-i）納米顆粒光聲成像性能的表征。

圖3?4T1腫瘤模型中驗(yàn)證TPA-NDTA產(chǎn)生光熱對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3在殺傷效果和免疫原性?xún)煞矫娴奶嵘饔谩?a-e)表明在4T1小鼠皮下腫瘤模型中治療效果的驗(yàn)證；

(f-g)表明腫瘤組織中鈣網(wǎng)蛋白的表達(dá)情況；（h-j）淋巴結(jié)中DC細(xì)胞的成熟情況；（j-k）腫瘤組織中T細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。

圖4?雙邊腫瘤模型驗(yàn)證系統(tǒng)性免疫應(yīng)答效果。(a-b)雙邊腫瘤模型中治療過(guò)程以及未治療測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)情況；

（c-d）未治療測(cè)腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)情況；（e）協(xié)同治療的原理圖以及治療的免疫學(xué)機(jī)制展示。

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03 研究結(jié)論

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04 教授簡(jiǎn)介

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唐本忠，香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院院長(zhǎng)，校長(zhǎng)學(xué)勤講座教授，博士生導(dǎo)師,中國(guó)科學(xué)院院士、發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士、亞太材料科學(xué)院院士、國(guó)際生物材料科學(xué)與工程學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)會(huì)士、英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士、中國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)士?，F(xiàn)任德國(guó)Wiley出版社發(fā)行的Aggregate(《聚集體》)雜志主編，以及20多家國(guó)際科學(xué)雜志顧問(wèn)、編委或客座編輯等。在國(guó)內(nèi)外頂尖雜志上已發(fā)表學(xué)術(shù)論文1700多篇，他引十三萬(wàn)余次，h指數(shù)為163。曾先后獲得多項(xiàng)榮譽(yù)及獎(jiǎng)勵(lì)，于2002年獲得由國(guó)家自然科學(xué)基金授予的“杰出青年學(xué)者”（B類(lèi)，海外華裔科學(xué)家）稱(chēng)號(hào)，2007年獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、Croucher基金會(huì)高級(jí)研究員獎(jiǎng)、中國(guó)化學(xué)會(huì)王葆仁獎(jiǎng)和Elsevier雜志社馮新德獎(jiǎng)，2012獲Science China Chemistry杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)高分子材料部：科學(xué)與工程分會(huì)Macro2012講座獎(jiǎng)等，2014年獲伊朗國(guó)家科技部科學(xué)技術(shù)研究組織頒發(fā)的Khwarizmi國(guó)際獎(jiǎng)和2015年獲廣州市榮譽(yù)市民。連續(xù)2014-2021年當(dāng)選全球材料和化學(xué)領(lǐng)域“高被引科學(xué)家”。榮獲2017年度何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)，以第一項(xiàng)目完成人身份憑“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”項(xiàng)目獲得2017年度國(guó)家自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，并獲得科技盛典-CCTV2018年度科技創(chuàng)新人物。2021年第七屆Nano Today Conference中榮獲Nano Today Award獎(jiǎng)項(xiàng)，以表彰其在納米結(jié)構(gòu)材料領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性研究，值得注意的是首位中國(guó)科學(xué)家獲此榮譽(yù)。

趙征，香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院助理教授，生命與健康科學(xué)學(xué)院兼職助理教授，博導(dǎo)，校長(zhǎng)青年學(xué)者。趙征教授于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所取得博士學(xué)位，后赴香港科技大學(xué)化學(xué)系進(jìn)行博士后研究，2021年加入香港中文大學(xué)（深圳）理工學(xué)院擔(dān)任助理教授開(kāi)展研究工作。近年來(lái)圍繞激發(fā)態(tài)的分子運(yùn)動(dòng)調(diào)控，對(duì) AIE 分子的發(fā)光機(jī)理、構(gòu)-效關(guān)系以及功能性以及應(yīng)用探索等進(jìn)行了系統(tǒng)深入的研究，在提高 AIE 分子的電荷傳輸和發(fā)光效率、發(fā)展固態(tài)分子運(yùn)動(dòng)調(diào)控的策略、揭示激發(fā)態(tài)分子運(yùn)動(dòng)的本質(zhì)等方面取得了一系列創(chuàng)新性的研究成果。已在Nat. Commun、Angew. Chem. Int. Ed.、Matter、ACS Nano.、Adv. Mater、Adv. Funct. Mater.、Nat. Sci. Rev、Mater. Today、Chem. Sci.等國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表論文70余篇，論文總計(jì)被引用4000余次，H-index為37。目前兼任科學(xué)出版社聚集誘導(dǎo)發(fā)光系列叢書(shū)編委，National Science Review雜志編委，Aggregate雜志顧問(wèn)編委，Chinese Chemical Letters青年編委，National Science Review雜志客座編輯，Biomaterials雜志客座編輯。

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